文章链接：药物警戒快讯第1期(总第213期) (nmpa.gov.cn)

    内容提要 

　　英国警示全身和吸入用氟喹诺酮类药物的心脏瓣膜返流的轻微风险，建议有风险的患者首先考虑其他治疗选择

　　加拿大警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征风险

　　英国警示红霉素因心脏风险（QT间期延长）需慎用以及与利伐沙班的药物相互作用

　　英国更新红霉素已知风险婴儿肥厚性幽门狭窄的最新信息

 

英国警示全身和吸入用氟喹诺酮类药物的心脏瓣膜返流的轻微风险，建议有风险的患者首先考虑其他治疗选择

　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，氟喹诺酮类药物仅应在仔细的获益风险评估并考虑了其他治疗选择后才可用于有心脏瓣膜返流（功能不全）的患者。

　　给医务人员的建议

　　氟喹诺酮类药物批准用于严重的、危及生命的细菌感染。

　　全身用（口服或注射）和吸入用氟喹诺酮类药物与心脏瓣膜返流风险的轻微增加有关，一项回顾性病例对照研究表明，与使用阿莫西林或阿奇霉素相比，目前口服氟喹诺酮类药物的相对风险增加了2倍。

　　氟喹诺酮类药物仅应在仔细的获益风险评估并考虑以下风险患者的其他治疗方案后使用：

　　* 先天性心脏瓣膜病患者或既往有心脏瓣膜病史的患者

　　* 诊断为结缔组织疾病的患者（例如，马凡综合征（Marfan syndrome）或埃勒斯-当洛综合征（Ehlers-Danlos syndrome）

　　* 具有其他易患心脏瓣膜反流的危险因素或状况的患者（例如，高血压、特纳氏综合症（Turner’s syndrome,）、贝赛特氏症（Beh?et’s disease）、类风湿性关节炎和感染性心内膜炎）

　　告知患者，特别是有风险的患者，如果出现以下情况应立即就医：

　　* 速发的呼吸急促，尤其是平躺在床上时

　　* 脚踝、脚或腹部肿胀

　　* 新发心悸

　　由于主动脉瘤和主动脉夹层的风险轻微升高，MHRA之前建议仅在仔细评估有动脉瘤风险患者的获益和风险并考虑其他治疗方案后才可以使用氟喹诺酮类药物。

　　氟喹诺酮类药物也与影响肌肉骨骼系统和神经系统的致残性、持久性或潜在不可逆的不良反应有关，一旦出现严重不良反应的迹象应停止治疗，包括肌腱疼痛或炎症。

　　通过黄卡计划报告与氟喹诺酮类抗生素相关的可疑药品不良反应。

　　氟喹诺酮类药物：之前的处方建议

　　氟喹诺酮类抗生素批准用于严重的、危及生命的细菌感染。英国批准的药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星。对于所有抗生素类药物，应考虑有关合理使用抗菌药物的官方指南。

　　氟喹诺酮类药物之前与主动脉瘤和主动脉夹层的风险增加有关。MHRA曾建议仅在仔细评估有这些事件风险患者的获益和风险并考虑其他治疗方案后，才可使用氟喹诺酮类药物。高危患者包括有家族史或既往动脉瘤病史的患者，或有其他易患主动脉瘤和主动脉夹层的危险因素或状况的患者（包括上面“建议”部分列出的一些情况）。

　　氟喹诺酮类药物之前也与致残性和潜在持久性、不可逆副作用的风险增加相关，主要影响肌肉骨骼系统和神经系统，最常见的是肌腱炎和肌腱断裂。肌腱损伤（尤其是跟腱）可在氟喹诺酮治疗开始后48小时内发生，但不良反应的症状和体征可能在停止治疗后延迟数月才出现。

　　在对这些副作用进行审查之后，MHRA于2019年限制了所有氟喹诺酮类药物的适应症并增加了新的安全性警告。这些药物不应用于非严重或自限性感染、非细菌性疾病或某些轻中度感染，除非认为通常推荐的其他抗生素是不合适的。2019年3月的《药物安全更新》提供了有关重要处方建议的更多详细信息。

　　新数据显示心脏瓣膜返流风险增加

　　一项欧洲审查已经考虑了流行病学和非临床研究的数据，这些数据表明使用氟喹诺酮类药物会增加心脏瓣膜返流的风险。

　　一项流行病学研究表明，使用氟喹诺酮类药物会增加主动脉瓣和二尖瓣返流的风险1。美国患者病例对照研究回顾性研究了12,502例瓣膜返流患者（排除其他可能与瓣膜病相关的患者）。将该组内口服氟喹诺酮类药物的处方与阿莫西林的处方以及对照组的125,020人进行了比较。

　　二尖瓣或主动脉瓣关闭不全的患者暴露于氟喹诺酮类药物（2.4%的病例）的可能性几乎是阿莫西林（1.6%的病例）的两倍。该研究报告了当前氟喹诺酮类药物使用与阿莫西林使用的调整比率为2.40（95% CI为1.82~3.16），以及对当前阿奇霉素使用的调整比率为1.75（95% CI为1.34~2.29）。

　　一项非临床研究也报道了环丙沙星会增加心肌细胞胶原蛋白的降解。这些发现表明，全身用或吸入用氟喹诺酮类药物可能会导致心脏瓣膜返流，特别是在已有危险因素的患者中。心脏瓣膜返流的风险升高已添加到这些药物的产品信息中，并向英国医务人员发送了致医生函。

　　

　　参考文献：

　　1. Etminan M and others. Oral Fluoroquinolones and Risk of Mitral and Aortic Regurgitation. Journal of the American College of Cardiology 2019; volume 74, pages 1444–50.?

　　

　　（英国药品与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/systemic-and-inhaled-fluoroquinolones-small-risk-of-heart-valve-regurgitation-consider-other-therapeutic-options-first-in-patients-at-risk

　　 

　　

加拿大警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征风险

　　2020年12月16日，加拿大卫生部（Health Canada）发布信息，警示含卡铂产品的可逆性后部脑病综合征（Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome，PRES）风险。

　　关键信息

　　* 含卡铂产品已在加拿大获准销售，用于治疗卵巢癌症。

　　* 加拿大卫生部对使用含卡铂产品的PRES风险进行了评估。该项评估由新西兰因为PRES风险更新含卡铂产品的标签安全性信息所引发。

　　* 加拿大卫生部评估认为，使用含卡铂产品与PRES风险之间存在可能的关联。

　　* 加拿大卫生部将与含卡铂产品的生产企业合作，更新加拿大的产品安全性信息，以涵盖PRES风险。

　　概述

　　加拿大卫生部在新西兰因为PRES风险更新含卡铂产品的标签安全性信息之后，启动了此次评估，审查含卡铂产品的潜在PRES风险。PRES是一种罕见且严重的脑部疾病，症状可能包括头痛、癫痫发作、视觉问题、恶心和呕吐。也称为可逆性后部白质脑病综合征（Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome）。

　　在加拿大的使用情况

　　* 含卡铂产品在加拿大为处方药，批准用于治疗卵巢癌症。

　　* 在加拿大，卡铂最早于1986年以商品名Paraplatin上市销售（该产品现已停售）。卡铂的仿制药目前在加拿大仍有提供，为10mg/ml的无菌注射剂。

　　安全性评估结果

　　* 加拿大卫生部评估了加拿大警戒数据库（the Canada Vigilance database）中的数据以及来自科学和医学文献的信息。

　　* 截至此次评估，加拿大境内没有收到与使用卡铂有关的PRES报告。

　　* 加拿大卫生部在此次评估中关注了19例与使用卡铂有关的PRES境外报告（其中16例来自发表的医学文献）。

　　* 加拿大卫生部评估认为，在全部19例病例中，均存在使用含卡铂产品与PRES风险的可能关联。

　　* 19例病例具有与PRES有关的其他因素，例如患者一般情况差、同时合并使用部分其他化疗药。

　　结论和措施

　　* 加拿大卫生部评估认为，使用含卡铂产品与PRES风险之间存在可能的关联。

　　* 加拿大卫生部将与含卡铂产品的生产企业合作，更新加拿大的产品安全性信息，以涵盖PRES风险。

　　* 加拿大卫生部鼓励消费者和医疗专业人员向加拿大警戒项目（the Canada Vigilance Program）报告与使用卡铂和其他健康产品有关的任何副作用。

　　* 加拿大卫生部将继续常规监测含卡铂产品的安全性信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适宜措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原始链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00252

　　

　　

英国警示红霉素因心脏风险（QT间期延长）需慎用以及与利伐沙班的药物相互作用

　　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，红霉素与QT间期延长引发的事件有关，例如心脏骤停和心室纤颤。有QT间期延长或室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）史或电解质紊乱的患者不应使用红霉素。利伐沙班与红霉素之间潜在的药物相互作用也可能导致出血风险增加。

　　给医务人员的建议

　　注意大环内酯类抗生素的心脏毒性（QT间期延长），特别是红霉素和克拉霉素。

　　红霉素不应用于以下患者：

　　* 有QT间期延长（先天性或有记录的获得性QT间期延长）或室性心律失常（包括尖端扭转型室性心动过速）病史

　　* 电解质紊乱（低钾血症或低镁血症，因为QT间期延长相关的心律失常风险）

　　当给有心脏事件风险增加的患者开具处方时，应考虑对抗心脏风险的治疗潜在益处；有以下情况的患者需慎用：

　　　* 心脏病或心力衰竭

　　　* 传导障碍或临床相关的心动过缓

　　　* 同时使用其他与QT间期延长相关的药物的患者

　　引导患者阅读患者信息手册，并提醒高危患者如果出现心脏事件的体征或症状，请务必就医。

　　红霉素广泛应用于儿童，其中一些儿童可能有QT间期延长；因此要考虑儿童的病史，平衡治疗获益与潜在风险。

　　红霉素可能与利伐沙班发生相互作用并增加出血风险，在处方抗生素时应考虑这种相互作用，如果需要同时使用，请遵循产品信息中的预防措施。

　　向黄卡计划报告与红霉素有关的可疑药品不良反应。

　　加强对心脏风险的警告

　　欧洲对安全性数据的评估强调了大环内酯类抗生素（特别是红霉素）的心脏毒性风险增加。药品不良反应数据和已发表的科学文献均报告了红霉素相关心脏不良结局的短期风险的增加。根据这些数据，红霉素与克拉霉素的产品信息将一起更新，以包括有关QT间期延长和致命性心律失常风险的警告。

　　对于有QT间期延长和心律失常危险因素的患者增加了新的禁忌症，包括有QT间期延长或室性心律失常病史的患者和电解质紊乱的患者。也加强了对心脏事件风险和风险因素的警告。将心脏骤停和心室纤颤添加到未知频率的潜在反应；然而，考虑到其广泛的使用，这些不良反应似乎很少有报道。

　　其他大环内酯类抗生素也有心脏毒性作用。临床医生应意识到心脏不良结局的短期风险增加，以便可以在开始治疗时对每位患者（尤其是心脏事件高风险患者）充分评估治疗的获益和风险。 

　　在患有冠状动脉疾病、严重心功能不全、传导障碍或临床相关的心动过缓的患者中，应特别考虑治疗获益与潜在风险之间的平衡。同时使用与QT间期延长相关的其他药物的患者以及老年患者应慎用，因为这些人群可能更容易受到药物相关QT间期效应的影响。

　　红霉素广泛应用于儿童，其中一些人可能出现QT间期延长。MHRA建议医务人员处方红霉素时要考虑儿童的病史，以识别那些有风险的人，并考虑治疗获益可能带来的风险。

　　应告知患者心脏事件的体征和症状，并建议患者在发生心脏事件时就医。有关心脏事件的体征和症状的警告信息已添加到患者用药指南中。

　　与利伐沙班药物相互作用

　　欧洲的评估还得出结论认为，利伐沙班应作为红霉素和口服抗凝剂之间潜在相互作用的例子列入产品信息中，因为这种相互作用可能导致出血风险增加。该相互作用已经包含在利伐沙班的产品信息中。

　　红霉素和克拉霉素抑制CYP3A4和P-gp，并可导致利伐沙班的最大血药浓度增加。利伐沙班的产品信息提示，与红霉素的相互作用可能导致高危患者出血风险增加，尤其是轻度或中度肾功能损害的患者。

　　利伐沙班不是唯一与大环内酯类药物（如红霉素）相互作用的直接口服抗凝剂（DOAC）。对于edoxaban，产品信息建议并用红霉素的患者每天减少30mg的剂量。对于达比加群和阿哌沙班，同时服用P-gp抑制剂（对于阿哌沙班，也是CYP3A4抑制剂）预期会导致血浆浓度升高，且与另一种大环内酯类药物克拉霉素并用时血液浓度会升高。

　　所有处方DOAC的患者，包括那些并用大环内酯类药物的患者，都应告知其出血的体征和症状，并建议其在发生出血时就医（请参阅2020年6月的《药物安全更新》），遵循肾损害患者的DOAC剂量指导，并在治疗期间监测肾功能以确保剂量适当。

　　（英国药品与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/erythromycin-caution-required-due-to-cardiac-risks-qt-interval-prolongation-drug-interaction-with-rivaroxaban

　　

　　

英国更新红霉素已知风险婴儿肥厚性幽门狭窄的最新信息

　　2020年12月17日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，根据新的流行病学数据，关于婴儿期暴露于红霉素后婴儿肥大性幽门狭窄的已知风险程度已更新。这种风险在出生后的头14天内尤其高。要权衡红霉素治疗婴儿的获益与婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。

　　给医务人员的建议

　　之前的产品信息中已经包含了婴儿期暴露于红霉素后婴儿肥厚性幽门狭窄的风险会增加。

　　最近的三项荟萃分析数据更新了婴儿期使用红霉素增加风险的程度，并反映了该风险在出生后头14天内最高。

　　要权衡红霉素治疗的获益与发生婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。

　　如果在红霉素治疗期间婴儿喂食时发生呕吐或烦躁，父母应咨询医生。

　　向黄卡计划报告与红霉素有关的可疑药品不良反应。

　　婴儿肥厚性幽门狭窄风险的新数据

　　婴儿期使用抗生素红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄的风险增加有关。近期欧洲一项安全性数据的评估分析了已发表的文献研究，包括三个荟萃分析的数据1,2,3，这些数据支持婴儿暴露于红霉素与婴儿肥厚性幽门狭窄风险的相关性。

　　尽管红霉素类药物的产品特性概要（SmPC）中已经包含了该风险，但该审查建议应在注意事项和潜在副作用项下增加关于风险增加程度的信息。婴儿肥厚性幽门狭窄的背景发生率被认为是活产率的0.1-0.2%。研究表明，暴露于红霉素后发生婴儿肥厚性幽门狭窄的风险在出生后的头14天最高。现有数据表明，暴露于红霉素后小于14天的婴儿的发生率为2.6%（95% CI为1.5-4.2）

　　研究表明，一般来说，在婴儿期暴露于红霉素后，婴儿肥厚性幽门狭窄的风险总体增加2-3倍。值得注意的是，荟萃分析使用了不同的年龄限制来确定对婴儿的研究，其中两项研究使用6个月的年龄分组进行了研究1,2，另一项使用120天（ 大约4个月）的年龄分组进行了研究3。

　　由于红霉素可用于治疗与高死亡率或高发病率相关的婴儿疾病（如百日咳或衣原体感染），因此应权衡红霉素治疗的获益与发生婴儿肥厚性幽门狭窄的潜在风险。如果喂食时出现呕吐或烦躁，应告知父母咨询医生。

　　关于婴儿肥厚性幽门狭窄

　　婴儿肥大性幽门狭窄的特征是胃和十二指肠之间的幽门肌肥厚和随后的狭窄。婴儿的体征和症状可能包括喂食后呕吐（有时是剧烈的）和烦躁。治疗通常是幽门环肌切开术，一种在幽门肌层上做切口的外科手术。 

　　关于红霉素

　　红霉素是一种大环内酯类抗生素，对革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌，某些革兰氏阴性球菌和某些革兰氏阴性杆菌也有活性。它被广泛用于治疗胸部感染（例如肺炎）、皮肤疾病和性传播疾病。红霉素也用于儿童，通常用于治疗耳部或胸部感染。红霉素批准用于成人和儿童（包括婴儿和幼儿）。对于所有抗生素药物，应考虑有关合理使用抗菌药物的官方指南。

　　

　　参考文献：

　　1. Murchison L and others. Post-natal erythromycin exposure and risk of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2016; volume 32: pages 1147–52.?

　　2. Abdellatif M and others. Association between exposure to macrolides and the development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Review Eur J Pediatr 2019; volume 178: pages 301–14.?

　　3. Almaramhy HH and others. The association of prenatal and postnatal macrolide exposure with subsequent development of infantile hypertrophic pyloric stenosis: a systematic review and meta-analysis. Ital J Pediatr 2019; volume 45: page 20

　　（英国药品和健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/erythromycin-update-on-known-risk-of-infantile-hypertrophic-pyloric-stenosis